Ban đầu chiếc PS-84 hoạt động trong Aeroflot như một máy bay chở khách trước Thế chiến II. Khi Đức tấn công Liên Xô năm 1941 nhiều chiếc PS-84 được đưa vào hoạt động quân sự với tên định danh mới Lisunov Li-2 năm 1942. Các phiên bản quân sự được trang bị một súng máy 7.62 mm (.30 in) ShKAS, và sau này là một khẩu súng máy hạng nặng 12.7 mm (.50 in) UBK. Chiếc máy bay được sử dụng cho vận tải, cung cấp hậu cần cho du kích, ném bom, và cả như một máy bay cứu thương. Một phiên bản được đặt tên Li-2VV (Vojenny Variant = biến thể quân sự) có một chiếc mũi được thiết kế lại cho trang bị phòng vệ và có thể mang tới bốn quả bom dưới cánh. Những quả bom nhỏ hơn có thể được mang theo trong thân và được phi đội ném qua cửa chất hàng.

Tổng cộng 4,937[3] chiếc máy bay đã được sản xuất ở tất cả các phiên bản Li-2 từ năm 1940 tới năm 1954 và nó được sử dụng nhiều ở Đông Âu cho tới thập niên 1960. Những chiếc cuối cùng được sử dụng ở Trung Quốc và Việt Nam trong những năm 1980.[3] Có nhiều phiên bản, gồm cả máy bay chở khách, chở hàng, vận tải quân sự, trinh sát, chụp ảnh trên không, thả dù, ném bom, và các biến thể ở độ cao lớn. Chiếc Li-2 cũng hoạt động nhiều trong Không quân Trung Quốc trong thập niên 1940 1950.

Nhiều hãng hàng không đã sử dụng Lisunov Li-2, trong số đó có Aeroflot, CAAK, CSA, LOT, Malév, Polar Aviation, TABSO và Tarom.[7]

Chỉ có một chiếc Li-2 được bảo tồn ở tình trạng có thể hoạt động. Chiếc HA-LIX của Hungary được sản xuất năm 1949 tại Airframe Factory Nr.84 (GAZ-84) của Tashkent, với số serial 18433209 và vẫn bay phục vụ các tour ngoạn cảnh và thường xuyên tham gia các triển lãm hàng không.[8]